21. Mogu li tražiti metodu ispitivanja za nivo kontaminacije i otpornosti na toplotu (D vrijednost) mikroorganizma prije sterilizacije?
Odgovor: nivo mikrobne kontaminacije se obično presreće membranskom filtracijom, a zatim se prenosi na površinu čvrstog medijuma, uzgaja i broji. Zapreminu filtracije i broj presretnutih mikroorganizama treba platiti kako bi se osigurala dovoljna stopa detekcije (dovoljan prinos filtracije) i prebrojivost (previše presretnutih mikroorganizama da bi se izbrojali).
22. Kako izračunati količinu inokulacije prema D vrijednosti?
Ni je inokulacioni broj termotolerantnih spora sa biološkim indikatorom; Ne postoji granica kontaminiranih mikroorganizama prije sterilizacije; Do je maksimalno dozvoljena D vrijednost kontaminiranih mikroorganizama; Di je D vrijednost bio{0}}indikatorskih termotolerantnih spora.
23. Za finalne sterilizirane proizvode metodom preostale vjerovatnoće, ako je mikroorganizam svake serije ograničen prije sterilizacije, a granično vrijeme testiranja je 72 sata, dok je stvarni kontinuirani proizvodni ciklus mnogo kraći od 72 sata, rezultat testa je samo referentni do aseptičnog garantnog nivoa sterilisanog proizvoda?
Odgovor: Očigledno je da rezultati ispitivanja sadržaja mikroorganizama prije sterilizacije znatno zaostaju za proizvodnim procesom i nisu namijenjeni za međukontrolu trenutne serije proizvoda.
Značaj inspekcije: prvo, da se proceni nivo aseptičnog osiguranja ove serije proizvoda; drugo, nakon akumuliranja podataka o mikrobnom sadržaju za mnoge serije prije sterilizacije tokom dužeg vremena, status mikrobne kontaminacije svakog procesa proizvodnog sistema prije sterilizacije može se u potpunosti procijeniti, kako bi se ukazalo da li proizvodni sistem može efikasno kontrolisati mikrobnu kontaminaciju na dobar nivo i da li ga treba poboljšati.
24. Mogu li pitati metodu proučavanja vrste i količine mikroorganizama? Potrebna oprema? Ako se usvoji metoda preostale vjerovatnoće, da li je potrebno odrediti nivo mikroorganizama u proizvodnom procesu i koliko će se povećati trošak ako se uvede? Kao veliki proizvođač infuzija, treba li uspostaviti posebnu mikrobiološku laboratoriju za otkrivanje nivoa mikrobne kontaminacije prije sterilizacije metodom preostale vjerovatnoće?
Odgovor: Stepen mikrobne kontaminacije-odnosno, količina se može ispitati u skladu s metodom testiranja granice mikroba u Farmakopeji; Vrste mikroorganizama se mogu identificirati sa sljedećih aspekata:
1) Posmatrajte morfologiju kolonije golim okom;
2) mikroskopska morfologija i pokretljivost;
3) Opšti biohemijski test: bojanje po gramu ili 3% KOH test;
4) Biohemijska identifikacija (to je API test) za identifikaciju vrsta
Kada se koristi metoda preostale vjerovatnoće, potrebno je otkriti nivo mikrobne kontaminacije proizvoda prije sterilizacije, uključujući test ključanja kontaminiranih bakterija (npr. 100 stepeni, 15 minuta) i broj mikroba.
Mikrobiološka laboratorija je neophodna za proizvođače injekcija, a njene osnovne funkcije treba da obuhvate mikrobiološki granični test sirovina i pomoćnih materijala, test mikrobne kontaminacije prije sterilizacije, aseptički test proizvoda, test bakterijskog endotoksina, dinamičku inspekciju proizvodnog okruženja (broj čestica zraka, plutajućih bakterija i taloženje bakterija). Kvalificirane laboratorije mogu obavljati i sljedeće poslove: identifikaciju mikroorganizama (preporučuje se da centralna laboratorija grupe izvrši identifikaciju API), kalibraciju bioloških indikatora (odnosno određivanje D vrijednosti, predlaže se centralna laboratorija grupe grupa preduzeća obavlja ovaj posao).
25. Da li je potrebno provjeriti proces sterilizacije za preko-metodu sterilizacije? Koja je razlika između procesa istraživanja i razvoja proizvoda i verifikacije u stvarnoj proizvodnji metode preostale vjerovatnoće?
Odgovor: naravno, potrebna je verifikacija. Član 83 EU CGMP Dodatka: svi procesi sterilizacije trebaju biti verifikovani. Metoda rezidualne vjerovatnoće je dizajn procesa sterilizacije, koji sam po sebi treba provjeriti i potvrditi.
26. Da li je metoda preko-ubijanja sigurna da nema potrebe za mikrobnim testovima?
Odgovor: Konotacija preko-metode ubijanja je da je broj mikroorganizama u proizvodu smanjen za 12 logaritama, a test mikrobnog izazova je da dokaže da preostala vjerovatnoća mikroorganizama nije veća od 10- 6, tako da metoda prekomjernog ubijanja ne može provesti testove na mikrobiološke izazove.
27. Da li konačni sterilizirani proizvod podliježe posebnoj verifikaciji opreme za svaku sortu prijavljenu za registraciju? Da li je moguće samo jednom provjeriti opremu i druge vrste mogu biti u zajedničkoj upotrebi? Mogu li se podaci o verifikaciji opreme ne pridružiti podacima o verifikaciji sorte, već samo za arhivsku referencu?
Odgovor: Konačni proizvod za sterilizaciju ne mora se posebno verificirati za svaku sortu prijavljenu za registraciju. Ako registrovana sorta usvoji iste ili niže uslove sterilizacije, verifikacija opreme pod uslovom sterilizacije na višoj temperaturi može se izvršiti samo; podaci o verifikaciji opreme za uslove sterilizacije sorte takođe treba da budu priloženi podacima verifikacije sorte.
28. Može li proces sterilizacije ne-doznog oblika, polu-injekcije u prahu izračunati vrijednost sličnu F0? Možete li izračunati SAL? Koja je konkretna odredba?
Odgovor: Ne mogu, ali mogu izračunati SAL. Pogledajte stablo-odlučivanja o odabiru procesa sterilizacije u EU.
29. Što se tiče testa punjenja podloge za kulturu, da li je verifikovano za proizvodnu liniju ili za deklarisane proizvode (svaki proizvod se mora puniti u tri serije radi verifikacije), mogu li da pitam?
(1) Može li provjera proizvodne linije zamijeniti ispitivanje punjenja deklariranog proizvoda (slične sorte)?
(2) Kakav medijum želite, tioglikolat i modifikovani Martin?
(3) Da li su potrebne tri serije testova punjenja za različite specifikacije pakovanja u GMP inspekciji?
Odgovor: (1) Simulirani test punjenja podloge za kulturu treba izvršiti prema različitim proizvodima, specifikacijama pakovanja i oblicima pakovanja. Na primjer, ako je proizvod ubrizgavanje praha, simulirani test punjenja medijuma obično će prvo napuniti tečni medij, a zatim napuniti aseptični prah simuliranog proizvoda (kao što je PEG aseptični prah); ako se vrši aseptična injekcija ili liofilizirani{1}}prašak za injekciju, potrebno je samo napuniti tečni medij; ako su specifikacije pakovanja 2ml, 5ml, 10ml, čak i ako isti proizvod treba da izvrši svoj test punjenja simulacijom srednjeg medija. Ako je pakovanje u obliku bočica ili drugih oblika (kao -napunjeni špric, ampule), potrebno je izvršiti simulirane testove punjenja podloge za kulturu zbog upotrebe različitih proizvodnih linija.
Diana
(1) U konkretnom radu, s obzirom na to da je simulacijski test punjenja medija zapravo sistematska provjera cjelokupne proizvodne linije, uključujući proizvodnu opremu, okruženje i rad osoblja itd., ako se simulacijski test punjenja medija provodi sa najlošijim stanje, to jest, boca je najveća, brzina punjenja je najsporija, osoblje je najviše, vrijeme je duže od normalnog vremena proizvodnje itd., zatim srednji simulacijski test punjenja svakog proizvoda, svaka specifikacija može također se izvodi bez potrebe; ako nije u najgorem stanju, treba ga izvršiti u skladu sa proizvodom,.
(2) Medij -širokog spektra se općenito koristi za promicanje rasta gram-pozitivnih, negativnih, kvasaca i plijesni, kao što je sojina triptonska podloga, a anaerobni medij se koristi samo u posebnim okolnostima.
(3) Samo u vrijeme prve verifikacije, svaka specifikacija zahtijeva tri uzastopna uspješna testa punjenja simulacijom medija, nakon čega slijede dva naredna puta godišnje i svaki put po jednu seriju simulacijskih testova punjenja medija.
30. Da li je moguće posmatrati aseptički efekat filtera u procesu dezinfekcije i ugradnje u testu punjenja medijuma, nakon sterilizacije medijuma, pre punjenja, a zatim filtriranja kroz membranu filtera?
O: Ispitivanje srednjeg punjenja je ispitivanje stepena aseptičke sigurnosti svih koraka, uključujući aseptičku filtraciju. Preporučuje se da se medij pripremi i direktno koristi u aseptičnoj filtraciji i naknadnim procesima punjenja. U praksi, treba obratiti pažnju na sprečavanje nerastvorljivih čestica da blokiraju filter.
31. Koliko serija testova srednjeg punjenja se re-ovjerava dva puta godišnje svake godine?
O: za godišnju produžetak valjanosti proizvoda, uobičajena praksa je da se dva puta godišnje, svake serije, obavljaju testovi srednjeg punjenja.
32. Vrijeme sterilne kulture u izdanju Kineske farmakopeje iz 2005. promijenjeno je na 14 dana. Da li je također potrebno produžiti test kulture na dvije temperature nakon što se podloga simulira i napuni?
O: Ukupno vrijeme uzgoja ne smije biti kraće od 14 dana. Može se podijeliti na dvije temperature (22,5 stepeni i 32,5 stepeni) najmanje 7 dana, ili jednu temperaturu (22,5 stepeni) za direktnu kulturu.
33. Molimo objasnite koja se statistička metoda koristi i kako izračunati tabelu.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}}.95, gdje je P granica pouzdanosti, N je broj simuliranih boca ili serija, 0,1 posto (vjerovatnoća zagađenja)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), gdje je P granica pouzdanosti, N je broj boca ili serija i 0,1 posto (vjerovatnoća zagađenja)
Na stranici 259 knjige nalazi se tabela o odnosu između simulirane količine pakovanja, količine zagađenja i vjerovatnoće zagađenja u simuliranom pakovanju sa graničnom pouzdanošću od 95 posto.
34. U pedeset-devetom filmu na strani 72 brošure, pominje se da su razlike u postupcima srednjeg punjenja u sličnostima i razlikama u postupku verifikacije ubrizgavanja praha, liofilizovanog{3}} praha injekcije i injekcije malog volumena su uglavnom šta, kako, gdje i odakle do kraja?
Odgovor: za ubrizgavanje aseptičnog praha, oblik punjenja medijuma ima neku posebnost, ako želite da pripremite simulirani aseptični prašak, dodajte tečni medij u bocu sa špricem nakon pakovanja; ili odvojeno podijelite aseptični medijum u prahu. Nakon završetka dodajte sterilnu vodu za injekcije pomoću šprice. Međutim, svrha je istražiti stepen aseptičke garancije cijelog procesa aseptičnog pakiranja.
35. Kako provjeriti plombiranje kontejnera?
O: fizičke i mikrobiološke metode se često koriste za provjeru brtvljenja kontejnera. Fizička detekcija ima mnoge prednosti, kao što su visoka osjetljivost, praktična upotreba, brza detekcija i niska cijena. Tokom perioda važenja proizvoda, metode fizičkog ispitivanja mogu se koristiti kako bi se utvrdilo da li integritet ambalaže ispunjava propisane zahtjeve. Važan razlog za ispitivanje integriteta pakovanja je da se osigura da aseptični proizvodi ostanu sterilni.
Stoga, u fazi istraživanja i razvoja ambalaže proizvoda, treba razmotriti korištenje mikrobne invazije ili fizičke metode testiranja koja je dokazana i učinkovitija od mikrobne detekcije za otkrivanje integriteta ambalaže proizvoda. Međutim, za ispitivanje stabilnosti proizvoda u efektivnom periodu, teško je provesti test mikrobne invazije, pa se predlaže da se usvoji metoda fizičke detekcije. Test mikrobne invazije je izazovan test za integritet konačnog sterilizacionog kontejnera/sistema za zaptivanje. U verifikacijskom testu, uzmite bocu za infuziju ili bočicu (bočicu), napunite medij i sterilizirajte čep i poklopac na normalnoj proizvodnoj liniji. Zatim je površina za zatvaranje kontejnera uronjena u visoku koncentraciju pokretne bakterijske otopine, a invazija mikroorganizama je izvađena, kultivirana i provjerena kako bi se potvrdio integritet sistema za zatvaranje kontejnera. Istovremeno je bio potreban test pozitivne kontrole da bi se potvrdila sposobnost rasta podloge za kulturu.
36. Kod upotrebe mikrobnog potapanja za verifikaciju brtvljenja kontejnera, zašto da se unapred skine aluminijumski poklopac, nakon skidanja aluminijumskog poklopca, postoji samo gumeni čep, pa će tokom testa doći do curenja tečnosti i uticaja rezultati verifikacije?
O: Uklanjanje aluminijumskog poklopca je stvaranje strožih uslova. U predavanju je kao primjer uzet zamrzavanje{0}}injektiranje praha. Obično postoji veliki vakuum u kontejneru, koji neće uzrokovati curenje. Tester može procijeniti da li je skidanje aluminijskog poklopca primjenjivo prema karakteristikama njegovog proizvoda.
37. U validaciji zaptivnosti, kao što je validacija aluminijskih bačvi, rezultati se ne mogu uočiti srednjom verifikacijom. Postoji li neka druga metoda?
O: za kontejnere sa aseptičnim sirovinama, preporučljivo je isprobati fizičke metode, kao što je infiltracija salamure.
38. Koja je opšta količina uzorkovanja po validaciji curenja i koji je period ponovne validacije?
Odgovor: može uzeti najmanje 10 boca od početka, sredine, kraja od linije žlijezde za izvođenje testa, početna provjera treba ispitati svojstva zaptivanja različitog vremena u periodu važenja, a zatim potvrditi da se može izvršiti jednom godišnje.
39. U smjernicama za validaciju postoje zahtjevi za verifikaciju zapečaćenosti velikih infuzionih proizvoda, ali ne postoje zahtjevi za pod-pakovanje i zamrzavanje{2}}osušene proizvode. Ne postoji li potreba za provjerom zaptivnosti?
O: ubrizgavanje velike zapremine, ubrizgavanje male zapremine, ubrizgavanje praha treba da bude verifikacija zaptivanja kontejnera.
40. Da li su testovi nepropusnosti kontejnera potrebni za sve formulacije za injekcije, kao što su ampule i boce sa slanim rastvorom?
O: Test zaptivanja kontejnera mora se izvesti u svim oblicima doziranja za injekcije kao što su ampule i boce sa slanim rastvorom. Međutim, metode koje se koriste su različite. Fizička metoda ispitivanja se uglavnom koristi u ampulama, a fizičke i mikrobiološke metode se koriste u cillin bocama.